关于"抗癌神药"AOH1996，你需要知道的

图1. 鉴于尖晶石结构类型的肿瘤药物来设计与最速下降法随之出现出了PCNA 的小原子配体AOH1996，该配耐力够不干扰转录全选全过程。

       希望之城的研究者通过理性设计与实验验证，迭代出了可以选择性杀死癌细胞的AOH1996（图1与图2）。AOH1996的靶点是癌症相关增殖细胞核抗原（caPCNA, Cancer Associated Proliferating Cell Nuclear Antigen）。AOH1996 通过增强 PCNA 与 RNA 聚合酶 II 最大亚型 RPB1 之间的相互作用，并使 PCNA 从活跃转录的染色质区域解离，同时诱导 DNA 双链断裂，从而达到杀死癌细胞的目的。

图2. AOH1996的分子式型式

2.药代动力学：在小鼠活体实验中，40mg/kg的口服剂量下，半衰期为4.33 h（图3A）；在狗的活体实验中，20 mg/kg的用量，半衰期为4.52 h（图3B）。

3.抗癌活性：研究者在携带来自神经母细胞瘤、乳腺癌或小细胞肺癌细胞的异种移植肿瘤的小鼠中测试了 AOH1996 的抗癌活性（分别为图 3C、3D 和 3E）；与对照组相比，每日 AOH1996 治疗显著降低了肿瘤负荷（图 3C-3E，灰色线）；AOH1996 没  有导致任何死亡或显著的体重减轻（图 3F）；通过免疫组织化学实验证明了AOH1996 治疗小鼠的肿瘤密度低于对照小鼠的肿瘤密度（图 3G），说明AOH1996可抑制动物体内的肿瘤生长。

4.服用方式与毒性：AOH1996具有口服活性，即使在其有效剂量的 6 倍时也不会引起任何明显的毒性。

       5.联合用药探索：研究者测试了AOH1996 与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT-11 组合对异种移植肿瘤的影响。共设置了4组实验（图 3H），不治疗组（NoRx）、AOH1996治疗组、CPT-11治疗组、AOH1996与CPT-11联合治疗组。AOH1996服用方式为口服，   CPT-11为腹腔注射。然而，仅 AOH1996 的单轮治疗未能对生存带来统计学上显著的益处，这可能是由于测试规模小和治疗持续时间短导致的。单独使用 CPT-11 或同时使用AOH1996 和 CPT-11 治疗分别使中位生存期增加了 34.6% 和 55.4%。将  AOH1996 联合 CPT-11 治疗组与未治疗组或单独使用任一药物治疗的各组进行比较，生存获益在统计学上显著，说明联合治疗是有利的。
       6.AOH1996已走进临床治疗药学新一起研究（NCT05227326），正正处在招新受试者的时候，开展今年11月底能进行新一起临床治疗药学测试方法。

图3. AOH1996内药代能量学及抗淋巴肿瘤生张特异性